En 1989, a la edad de dieciocho años, fundó su propio sello musical Righteous Babe Records con apenas US$50 y grabó Ani DiFranco, que fue lanzado en 1990.
Más tarde se mudó a Nueva York y realizó numerosas giras.
UU., manifestó su apoyo a Ralph Nader y al candidato Dennis Kucinich en las elecciones primarias del 2004.
Otro aspecto importante es su virtuosismo en punteo rápido y su habilidad en general en la guitarra acústica — notable en la canción Out of Range, apareciendo en el álbum homónimo.
Su música ha sido clasificada como folk rock y rock alternativo, pero desde sus álbumes más tempranos ha cruzado entre géneros, habiendo colaborado con una gran variedad de artistas incluyendo el músico de pop Prince (grabando en su álbum Rave Un2 the Joy Fantastic), el músico folk Utah Phillips, y el rapero Corey Parker.
Es música subcorporativa que da voz a diferentes comunidades y su batalla contra la autoridad."
"La gente me ha estado pidiendo personalmente, por ejemplo, un libro de poesía durante mucho tiempo.
Hay una increíble riqueza de música a la que el público general no está expuesto, punto.
El éxito de su sello discográfico, Righteous Babe Records (RBR), es también notable.
DiFranco se ha unido ocasionalmente con Prince a discutir públicamente los problemas asociados con las grandes compañías discográficas.
Más tarde también apareció en Verses, un libro de su poesía publicado en los Estados Unidos por Seven Stories.
Durante sus viajes se reunió con la líder de la resistencia, entonces detenida, Aung San Suu Kyi.
En 2010, después del derrame de petróleo de Deepwater Horizon, actuó en el concierto benéfico "For Our Coast" junto a Marianne Faithfull, C. C. Adcock y otros en el Acadiana Center for the Arts Theatre en Lafayette, recaudando fondos para Gulf Aid Acadiana y el show Golfo Aid con Lenny Kravitz, Mos Def y otros en Mardi Gras World River City en Nueva Orleans, ambos espectáculos lograron una recaudación de dinero para ayudar a proteger los humedales, limpiar la costa y ayudar a los pescadores y sus familias afectados por el derrame.
Como invitada de honor, marchó tres millas en primera junto con Margaret Cho, Janeane Garofalo, Whoopi Goldberg, Gloria Steinem y otras.
Más tarde ese mismo día, Ani tocó algunas canciones en el escenario principal frente al Capitolio, incluyendo "Your Next Bold Move".
En 2006, el edificio volvió a abrir sus puertas, primero brevemente como "La Iglesia" y luego como "Babeville", que alberga dos salas de conciertos, la oficina comercial del sello discográfico y el Centro de Arte Contemporáneo Hallwalls.
Abordó la controversia sobre su sexualidad en la canción "In or Out" del álbum Imperfectly (1992).
[2] En 1990, escribió "Lost Woman Song", que se inspiró en sus abortos a los dieciocho y veinte años.
En 2009, DiFranco recibió el premio Woody Guthrie por ser una voz de cambio social positivo.