La trama se centra en un músico (Pullman) que comienza a recibir misteriosas cintas VHS con grabaciones de él y su esposa (Arquette) en su casa.
Cuando se asoma a la ventana para ver quién había dicho aquello, ve las calles vacías y escucha sirenas de la Policía alejándose.
A la mañana siguiente la pareja encuentra en la entrada de su hogar un paquete con un videocasete en su interior.
A la mañana siguiente, Fred encuentra en la entrada de su casa otra cinta, pero esta vez él la ve solo.
El joven sale esa noche con sus amigos y su novia, Sheila (Natasha Gregson Wagner).
Al día siguiente regresa al taller mecánico en el que había trabajado hasta antes de desaparecer, donde el dueño, Arnie (Richard Pryor), y un compañero de trabajo, Phil (Jack Nance), le dan la bienvenida.
El muchacho es testigo de cómo un automovilista se acerca demasiado a Mr.
Eddy es un productor de películas porno cuyo nombre verdadero es Dick Laurent y que este la había obligado a actuar en sus filmes.
Llega a la casa de Andy, entra por una puerta que Alice ha dejado sin llave y, mientras busca a la joven, se topa con un proyector encendido que muestra una película porno en la cual actúa ella.
Huyen por una carretera hacia el desierto y llegan a una cabaña (la que Fred veía en sus visiones en la cárcel).
El hombre misterioso aparece con un televisor portátil y le explica a Mr.
Finalmente Fred se dirige a su propia casa, presiona el botón del intercomunicador y dice: «Dick Laurent está muerto» —el mensaje que él mismo recibió al principio de la película—.
La película termina cuando el saxofonista, mientras acelera para dejar atrás las radiopatrullas, de pronto y sin previo aviso comienza a transformarse en otra persona.
La película cuenta con una extraordinaria fotografía a cargo de Peter Deming en la que predominan los tonos rojizos y amarillentos.
Para Carretera perdida Lynch contó, además de con su habitual compositor, Angelo Badalamenti, con Trent Reznor, o lo que es lo mismo, con Nine Inch Nails, con objeto de crear los ruidos ambientales que coronan la banda sonora, y en cuyo diseño Lynch estuvo muy implicado.
Incluso Manson ya tenía avanzada una colaboración con Lynch para la serie Mulholland Drive que al final quedó en nada al suspenderse un proyecto que, como es sabido, se convirtió finalmente en una película.