El doctor Neo Cortex junto con el doctor Nitrus Brio, al igual que en Crash of the Titans, crean un nuevo aparato para transformar a las criaturas en poderosas fieras al cual nombraron NUV (posiblemente Neo Ultimate Visión).
Después de quitarle el NUV, Coco vuelve a su estado normal, extrañada, sin saber qué pasó y Aku-Aku le cuenta todo, explicándole que Crunch sigue bajo el efecto del NUV.
Sin embargo, Cortex traiciona a Uka-Uka, quien será utilizado como fuente de mojo malo para los NUV (esto puede ser por venganza, después de lo que Córtex tuvo que pasar en Crash of the Titans).
Coco afirma que Nina Cortex habría de saber sobre esto y quizá les ayudaría.
Al salir encontrarás a un lado una puerta que posteriormente deberás abrir con una llave.
Cuando regreses los rino rodantes habrán reparado el camino y podrás avanzar normalmente ya que tienes al rinorodante.
Nina les ofrece ayuda a cambio de que protejan su proyecto escolar.
Allí sin embargo, son informados por uno de los residentes que su hogar en la Isla Wumpa esta siendo atacado por mutantes, por lo que regresan ahí, solo para encontrar su hogar devastado e invadido por Púas y Tiradores.
Tras derrotarlo, Crash consigue una llave que les permite acceder al Depósito de Chatarra, donde se encuentran Crunch y N.Brio.
Allí se encuentran con los Puerco Espines, mutante hecho de pringue y desechos tóxicos.
Al llegar se encuentran con Batalladores, murciélagos mutantes, y con Linternos, pequeños esbirros morados que sirven a Cortex.
Para hacerlo, Uka Uka les dice que recuperen sus huesos vudú de su máscara, que han sido robados y dados a los mutantes más despiadados de la isla, para recuperar su poder y así poder llevar a Crash y Aku Aku a la guarida de Cortex.
Allí, tras superar varias pruebas, logran acceder a la ubicación de Cortex para enfrentarlo.
Ejército de criaturas pequeñas programadas por Cortex y Nitrus Brio para detener a Crash, son casi del mismo tamaño de Crash, sus ataques no infringen mucho daño, por eso, aparecen en grupo.
Estos son el Ratecnico, Chica Mala, Mono Maldito, Linterno y Manotazo.
Solo tiene una aparición menor en este juego desde que Crash y Aku-Aku le exilian de la Isla Wumpa.
Al completar la tercera misión, podrás desbloquearla para jugar como el segundo jugador (Sólo en la versión de Xbox 360 y Nintendo Wii).
Parece inofensivo, pero es un pollo telequinético, su cuerpo está lleno de electricidad, su ataque de salto es lanzar electricidad, su rompebloqueo es hacer una explosión eléctrica, y su ataque especial es levantar y lanzar enemigos solo con su mente (si estás controlando un titán el te lo puede quitar lanzándolo por el aire) es un titán poderoso, es el primer mutante "lanza-proyectiles".
Mezcla de rinoceronte y armadillo: solo se puede controlar rodando, su ataque normal es dar una pequeña explosión al suelo, su rompebloqueo es dar un impulso que hace que vaya más rápido, y su ataque especial es que se quema en su cuerpo y al tocar a sus enemigos, les hace mucho daño.
Esta hiena con plumaje lindo y peligroso (La vista engaña) en su lomo, podría causarles mucho daño a sus rivales con sus plumas afiladas.
Es muy difícil de dominar porque Crash le hiere y se protege al atacarle.
Aparece por primera vez en Chatarrería Segundo jefe del juego: a diferencia de Coco, éste se puede domar.
También es una versión mutante como Coco, su ataque normal es disparar misiles de su brazo y su rompe bloqueo es dar un golpe con su brazo: así como Coco y el mismo Neo Cortex, solo aparece en un nivel, es el único sin un ataque especial.
El mutante con los ataques más rápidos de todos: es una especie de fantasma, vive el Monte Grimly, odian la luz, su ataque normal es dar varias series de golpes infinitos, su romplebloques es cargar un golpe, y luego dar un puñetazo (estilo Rayman), y su ataque especial es ralentizar el tiempo, lo que le permite atacar y dañar a sus rivales.
Su ataque normal es disparar bombas fétidas con su pistola lanza 7 bombas fétidas y luego recarga, su rompebloqueos es dar cabezazos, y su ataque especial es la liberación de un gas letal de su trasero.
Para intentar matar a Crash, en el final, usa una posión química de su amigo Nitrus Brio para mutarse, lo logra, pero al parecer parodiando a Hulk; es el tercer y último mutante más pesado, su ataque normal es dar golpes al suelo, su ataque de salto automático es dar un golpe de panza, y su ataque especial es girar y dañar a los enemigos, fue la última trama del juego y el mutante más "fuerte" del juego.
Es un Grimly con una capa roja y brazos como cortados, su poder ralentizar el tiempo dura más.
Los animales que no están mutados se transforman instantáneamente en mutantes (como el Rayo evolutivo), sin embargo, los animales que están mutados antropomórficamente (como Crash, Coco y Crunch) tardan un rato más en transformarse en mutantes.
Dakota Grabowski de GameZone consideró el juego "ligeramente mejor" que Crash of the Titans, destacando mejoras en los controles, la jugabilidad y la historia de su predecesor, pero lamentó que "la cámara casi arruina todo el paquete".
Mientras tanto, Neal Ronaghan de Nintendo World Report sintió que "la historia encantadora y el humor genuino" del juego fueron "eclipsados por la jugabilidad superficial".