En el juego se cuentan los hechos ocurridos en 1998 y 2003 desde la perspectiva de la Corporación Umbrella.
Resident Evil: The Umbrella Chronicles es un juego de acción sobre raíles, es decir, el jugador sigue siempre un camino fijado, al estilo de otros juegos como Time Crisis o Virtua Cop o The House of the Dead.
Al final de cada misión, esta es calificada según: tiempo, disparos críticos, archivos obtenidos, y objetos destruidos son los que cuentan para obtener calificación.
Se encuentran algunos ya conocidos como Resident Evil Zero, 1 y 3; y otros nuevos los cuales serán desbloqueables a medida que avancen el juego.
Los eventos y los personajes con los que se recorren el juego son (ordenados cronológicamente): Previo a la salida del juego en Japón, Capcom publicó en dos números semanales en el mismo país nipón un manga basado en la historia del escenario ruso y la caída de Umbrella, titulado Resident Evil The Umbrella Chronices: Prelude to the Collapse, que narraba los eventos que precedieron a la incursión de Jill y Chris en la base rusa.