Era el único hijo del coemperador Alejandro Gran Comneno y su esposa María Gattilusio.
[1] Fue nombrado déspota (equivalente al título de César en el antiguo Imperio romano) desde su nacimiento y sucedió a su tío Juan IV Gran Comneno a la edad de cuatro años el 22 de abril de 1458.
El nuevo emperador perdonó la vida del joven Alejo.
Sin embargo, en 1463, su tío fue acusado de conspirar contra el estado y se le condenó a muerte.
[4] Su tía Helena Cantacucena, que sobrevivió, lo enterró en secreto con el resto de su familia.