Durante su obispado en Puerto Rico, Manso predicó el evangelio a los indios taínos, trajo la primera biblioteca al Nuevo Mundo, construyó el hospital San Ildefonso y comenzó las obras de la nueva Catedral de San Juan.
Su diócesis, poblada por unos 20.000-30.000 indígenas y un número reducido de españoles, estaba sin organizar, pues la isla, avistada por Colón en su primer viaje y rápidamente visitada por él mismo en el segundo, sólo había sido colonizada por Juan Ponce de León en 1509.
[5] Obispo ejemplar (residente, predicador, asistente al coro y con autoridad para mantener la disciplina, e incluso gobernador interino cuando hizo falta), vio obstaculizada su labor pastoral por la dispersión de población y algunos excesos de los colonizadores; el territorio con que se amplió la diócesis tras su viaje a España, las Islas de Barlovento, no pudo ser evangelizado al no haberse colonizado por la fuerte resistencia indígena.
Obtuvo facilidades cuando Carlos I suprimió los “repartimientos” y prohibió que los indios fueran empleados como mano de obra -lo que les daba mayor protección-, y cuando la población se concentró tras el agotamiento del oro.
Como inquisidor, se hizo respetar por los agentes reales e intervino en algunas cuestiones de fe y jurisdiccionales (en éstas con más dureza): en la querella de 1528 entre el obispo de Cuba, Miguel Ramírez, y el juez residente, Juan Vadillo, que había sido excomulgado por el primero, ordenó un desagravio del obispo al juez y le recomendó que evitase en lo sucesivo entrometerse en cuestiones inquisitoriales; procesó a Blas de Villasante por judaizante, y al flamenco Juan por luterano.
Francisco Manso se connubió con Beatriz Zapata de Contreras y la dejó encinta.