[4] Recibe su denominación por el principal río que atraviesa el país (el Río Orinoco 2800 km de recorrido máximo).
El sector correspondiente a la actual Avenida Orinoco era conocido como Caño Orinoco o Caño Maturín el cual era un pequeño río que durante años marcó el límite sur de la ciudad.
Cuando había fuertes lluvias, el río crecía y se desbordaba anegando los alrededores.
Desde la construcción del Cementerio Pedro Juan Luciani (conocido como el Cementerio Viejo) en 1884 al otro lado del Caño Maturín, sus alrededores comenzaron a poblarse de forma lenta pero constante, surgiendo así los barrios de Periquera, Negro Primero, Los Bloques, Los Cocos y Brisas del Orinoco pero esos sectores siempre formaron parte de la periferia de la ciudad hasta el último tercio del siglo XX cuando la ciudad comenzó a expandirse.
La actual avenida fue construida en los años 60 reemplazando los viejos puentes angostos que cruzaban el caño por anchos puentes asfaltados aptos para el tránsito vehicular, también el caño se convirtió en el vertedero de los residuos urbanos de la ciudad junto al río Guarapiche.