Su primer nombre fue Camino de la Ronda, debido a que el llamado rondín policial (sereno) la recorría por la noche.
Pero en 1769 durante una tormenta intensa seguida durante días de vendavales y creciente del río se decidió sacar la imagen del Santo Cristo de la Catedral para pasearla por la ciudad y pedir ayuda divina.
A medida que la imagen recorría la ciudad la tempestad cedía, por lo que la población, agradecida, festejó el "milagro" y decidió darle a la calle del Fuerte el nombre de Santo Cristo.
En 1873 el entonces presidente Domingo Faustino Sarmiento mandó levantar la Casa de Correos que actualmente forma parte del ala sur de la Casa Rosada y en 1882 el presidente Julio Argentino Roca hizo construir la actual ala norte.
En las cuadras más al sur se irían disponiendo el edificio de Rentas Nacionales (lugar del actual Ministerio de Economía); la Casa de Moneda (que hoy ya no está allí pero el edificio se mantiene en manos del Ejército Argentino), y la torre del Molino San Francisco, que fue el primero a vapor en Buenos Aires (1845), entre las calles Alsina y Moreno.
Se prolonga hacia el sur en pronunciada declive, hasta cortarse con la Avenida Paseo Colón.
En 1886 se dispuso la delineación y ensanche desde la actual Hipólito Yrigoyen hasta Brasil.
En la intersección con la Calle Alsina fue fundada la histórica Escuela Normal Superior en Lenguas Vivas Mariano Acosta en 1874.
Hoy el lugar es ocupado por un edificio dependiente del Ministerio de Economía.