Su trabajo conjunto con Robert Wiene y F. W. Murnau lo consagró como una de las figuras más importantes del expresionismo alemán.
Allí conoció a Gilda Langer, una reconocida actriz, y se enamoró de ella.
Escribió el guion de El gabinete del doctor Caligari junto a Hans Janowitz y pensó en Langer para el papel femenino, pero la actriz murió inesperadamente en 1920.
Vinculado especialmente al llamado expresionismo alemán, el espíritu inquieto de Mayer lo llevó a explorar diferentes estéticas y géneros: la obra cumbre del expresionismo (Caligari), el relato intimista (Der Letzte Mann) y el documental (Berlín...) Huyó de la persecución nazi -era judío- en 1933.
Trabajó como consejero en la industria cinematográfica británica, pero su proyecto de rodar un documental en el Reino Unido no prosperó.