Tras cursar sus primeros estudios de piano y órgano en su ciudad natal, se trasladó a Berlín durante cuatro años para estudiar composición con Engelbert Humperdinck.
De regreso a los Estados Unidos en 1907 comenzó a dar clases en la Hackley School para niños en Tarrytown, Nueva York, puesto que mantuvo hasta su temprana muerte, trece años más tarde.
Griffes es el representante más conocido del impresionismo musical norteamericano.
Sus obras más famosas son su White Peacock para piano (1915, orquestada en 1919); su Sonata para piano (1917-18, revisada en 1919); el poema sinfónico, The Pleasure Dome of Kubla Khan, basado en un fragmento literario de Coleridge (1912, revisado en 1916), y el Poema para Flauta y Orquesta de 1918.
Escribió también numerosas obras programáticas para piano, conjuntos de cámara y voz.