[3] Tras ganarse la vida trabajando en diferentes oficios, se trasladó a Chicago, donde conoció a numerosas figuras del blues como Lew Soloff, Muddy Waters, Junior Wells, Sonny Boy Williamson, Buddy Guy, Howlin' Wolf, Little Walter y Big Walter Horton.
Con el tiempo, Musselwhite fundó su propia banda de blues, que en 1966 publicó con Vanguard Records su debut discográfico con el álbum Stand Back!
En California fue recibido como una figura del blues y pronto convenció a su amigo John Lee Hooker para que siguiera sus pasos.
King, Bo Diddley, Eric Clapton, Koko Taylor, Jimmie Vaughan, Dr. John, Jack DeJohnette, Bonnie Raitt o The Blind Boys of Alabama.
En 1999 publicó el álbum Continental Drifter, grabado en Noruega junto al conjunto cubano Cuarteto Patria.