Makwetu pronto comenzó a trabajar por cuenta propia y vendió diversos bienes desde su apartamento en Langa antes de involucrarse en la lucha contra el apartheid en 1952.
Desilusionado por el enfoque del ANC en la lucha por la liberación, Makwetu se unió a la facción africanista dirigida por Robert Sobukwe.
[5] En agosto de 1961 fue arrestado en Ciudad del Cabo y acompañado a Transkei, donde fue desterrado.
[1] Durante su estancia en Robben Island, convivió con Nelson Mandela, líder del ANC y futuro presidente de Sudáfrica.
Pero su presencia siguió siendo considerada una amenaza y fue detenido nuevamente en agosto de 1986 durante cuatro meses.
En 1990, el PAC fue legalizado y Makwetu fue elegido presidente en diciembre de ese año.
[1] Mientras Makwetu era presidente del PAC tuvieron lugar las negociaciones de la Convención para una Sudáfrica Democrática (CODESA).
Makwetu encabezó este último sector y logró imponerse, exigiendo además que el brazo armado del partido, el Ejército de Liberación Popular de Azania (APLA), pusiera fin a la violencia.
Makwetu fue derrocado como líder del PAC en 1996, acusado de desprestigiar al partido, siendo eventualmente expulsado un año más tarde.