Posteriormente contribuyó a liderar y desarrollar otras líneas interestatales importantes como el Southern Pacific Railroad y el Chesapeake & Ohio Railway (C&O), para cuya finalización se requirió su ayuda.
Después de su muerte, tanto su sobrino Henry E. Huntington como su hijastro Archer M. Huntington, continuaron su trabajo en Newport News, y los tres son considerados padres fundadores en la comunidad, con distintos lugares locales nombrados en honor de cada uno.
El carbón de Virginia Occidental todavía recorre las vías para cargar los barcos carboneros en Hampton Roads, donde muy cerca, la compañía Huntington Ingalls Industries opera el enorme astillero.
Los Cuatro Grandes habían construido una poderosa maquinaria política, que tenía un papel importante en la rentabilidad de sus empresas ferroviarias.
Pertenecía a una familia de granjeros, en la que creció ayudando en las tareas del campo.
En su adolescencia, realizó tareas agrícolas y trabajos ocasionales para los vecinos, ahorrando sus ganancias.
En 1842, con su hermano Solon Huntington, estableció un negocio exitoso en Oneonta (Nueva York), dedicado a la venta de mercancías en general hasta aproximadamente 1848.
En 1861, estos cuatro hombres de negocios (a veces denominados The Big Four) aunaron sus recursos y visión para los negocios, y formaron la compañía Central Pacific Railroad para crear el enlace occidental del primer ferrocarril transcontinental de Estados Unidos.
Funcionarios del Virginia Central, liderados por el presidente de la compañía, Williams Carter Wickham, se dieron cuenta de que para reiniciar las obras, tendrían que obtener financiación adicional desde fuera del Sur de Estados Unidos (económicamente devastado), e intentaron atraer sin éxito a inversores británicos.
Finalmente, el comandante Wickham logró que Collis Huntington se interesara por contribuir a completar la línea.
Allí, con su cuñado D. W. Emmons, estableció la ciudad planificada de Huntington, Virginia Occidental.
En 1880, formó la Old Dominion Land Company y le entregó estas propiedades.
A través del nuevo ferrocarril y su compañía terrestre, se establecieron muelles de carbón en Newport News Point.
De la misma manera que había procedido con anterioridad, especialmente en el ferrocarril transcontinental y en la línea al río Ohio, el trabajo comenzó simultáneamente en Newport News y en Richmond, trabajando las cuadrillas de operarios en cada extremo la una hacia la otra.
Las vías se completaron a unas 9 millas (14,4 km) de la ciudad, que se convirtió en Phoebus en diciembre de 1882, nombrada así en honor a su ciudadano principal, Harrison Phoebus.
En la pequeña y tranquila comunidad agrícola de Newport News Point, se dedicó a otros desarrollos locales.
En particular, construyó el emblemático Hotel Warwick y fundó la Newport News Shipbuilding and Drydock Company, que se convirtió en el astillero privado más grande de los Estados Unidos.
Cerca de las vías del Ramal de Hampton del C&O había una escuela normal dedicada principalmente en sus primeros años a capacitar a maestros para brindar oportunidades educativas a los afroamericanos del sur, que en su mayoría eran analfabetos y ex esclavos recién liberados.
Con el fin de suministrar vagones de carga al C&O, y también por extensión a los Ferrocarriles del Pacífico Sur y del Pacífico Central, Huntington fue un importante financiero detrás de la Ensign Manufacturing Company, con base en Huntington, Virginia Occidental, y conectada directamente al C&O.
Está enterrado en un grandioso mausoleo privado en el cementerio Woodlawn de El Bronx, Nueva York.
En esta etapa, residía principalmente en Nueva York y visitaba California aproximadamente una vez al año.
Su hermana menor, Ellen Maria, era conocida como poeta y escritora de himnos.