[6][7] Los primeros trabajos de Melton se centraron en la biología general del desarrollo, identificando genes importantes para la determinación del destino celular y el patrón corporal.
Esto le llevó a descubrir que el sistema nervioso de los vertebrados se forma por defecto cuando las células embrionarias tempranas no reciben señales inductoras para convertirse en mesodermo o endodermo.
[8] También fue pionero en la técnica de transcripción in vitro con la ARN polimerasa bacteriana SP6.
Sus intereses de investigación actuales incluyen la biología del desarrollo pancreático y la diferenciación dirigida de células madre embrionarias humanas, particularmente en relación con la diabetes tipo 1.
En 2007 y nuevamente en 2009, figuró entre las 100 personas más influyentes del mundo de Time.