El título fue creado elevando a ducado el marquesado del mismo nombre que poseyó Filippo Spínola, padre de Ambrosio Spínola, I marqués de los Balbases, y su nombre hace referencia al actual municipio de Sesto, en la provincia autónoma de Bolzano (Región de Trentino-Alto Adigio).
Fue utilizado por los primogénitos de la casa de los Balbases y después por la de Alcañices, en la que recayó en el siglo XVIII, siendo su último titular José Isidro Pérez Osorio y Silva Zayas y Téllez-Girón, duque de Sesto y después XVII marqués de Alcañices, conocido como Gran Duque de Sesto, que fue consejero de Alfonso XII de España, mentor de su hijo el príncipe Alfonso y promotor de la Restauración borbónica, causa en la que invirtió gran parte de su fortuna.
Por sus favores a la corona, Isabel II le autorizó su uso en España por una real cédula expedida en Madrid el 2 de octubre de 1859, refrendada por el ministro de Gracia y Justicia.
A la muerte de Alfonso XII, su viuda la reina María Cristina de Habsburgo-Lorena consideró que los préstamos realizados por José Osorio a la Corona no eran tales, sino que era él quien los debía a la misma.
Indignado por la actuación de la reina, quien nunca le tuvo aprecio, entregó el ducado de Sesto y todas sus propiedades en Italia a la reina, quien lo vendió años más tarde.