Se pueden seleccionar cuatro niveles de dificultad en el comienzo del juego.
Duke Nukem, está trabajando para el general Graves, este le pide que investigue el Área 51, después de que unos informes indican la infiltración hostil de una especie extraterrestre allí.
Mientras que en Egipto, Duke Nukem descubre una vasta colección de especies extraterrestres, estas criaturas híbridas en estado de éxtasis, al parecer son un ejército destinado a dominar el mundo.
Después de haber restablecido contacto con el general, Duke Nukem descubre que se ha materializado en Sídney, Australia.
Una vez conseguido su objetivo, se transporta a bordo de la nave espacial en órbita.
Duke deduce que los extraterrestres están utilizando los clones para ayudar a propagar su especie.