En 1480 Perugino estaba en la antigua basílica del Vaticano para pintar al fresco una capilla por encargo de Sixto IV, obteniendo tal éxito que recibió, inmediatamente después, el nuevo encargo para la decoración de la reconstruida capilla papal, llamada más tarde Sixtina en honor al Papa.
Existe un claro paralelismo entre las ceremonias de la circuncisión y el bautismo en los mundos hebreo y cristiano respectivamente, lo que implica también una dimensión espiritual más profunda en este último, ya que el bautismo, según lo escrito por san Augustín y otros Padres de la Iglesia, era una especie de «circuncisión espiritual» para los niños.
En ambos extremos hay dos episodios secundarios, también marcados por una simetría que subraya las analogías doctrinales: el sermón a las multitudes del Bautista (izquierda) y de Jesús (derecha).
En la escena en primer plano también asisten dos ángeles arrodillados sosteniendo una toalla, una alusión artística que recuerda a Hugo van der Goes y el Tríptico Portinari.
En el friso superior aparece la inscripción OPVS PETRI PERVSINI · CASTRO PLEBIS.