Weizsäcker nació en 1882 en Stuttgart, hijo de Karl von Weizsäcker, que se convertiría en ministro presidente (primer ministro) del Reino de Württemberg y se elevaría a la nobleza personal en 1897, y Paula von Meibom.
En 1911 se casó con Marianne von Graevenitz, que pertenecía a la antigua nobleza.
En 1900, Weizsäcker se unió a la Marina Imperial Alemana para convertirse en oficial, sirviendo principalmente en Berlín.
Fue miembro del Estado Mayor Naval dirigido por el almirante Reinhard Scheer desde agosto de 1918.
En 1936, como embajador en Berna, Weizsäcker desempeñó un papel clave en despojar a Thomas Mann de su ciudadanía alemana.
[3] Únicamente después de que él mismo fuera llevado a juicio, Weizsäcker afirmó que era un antinazi fuera de combate, trabajando con todo su corazón y poder para derrocar al régimen nazi.
Este grupo no estaba necesariamente comprometido con el derrocamiento del régimen, sino que estaba aliado con otro grupo más radical, la facción "antinazi", centrada en el coronel Hans Oster y Hans Bernd Gisevius, que quería utilizar la crisis como excusa para llevar a cabo un golpe de Estado para derrocar al régimen nazi.
A esto, el cardenal respondió: "Qué desgracia que Alemania, con sus políticas antirreligiosas, haya suscitado tales preocupaciones",[6] como repitió Weizsäcker a monseñor Giovanni Battista Montini (más tarde papa como Pablo VI).
Durante su estancia en Berlín, se negó a aceptar una nota del papa en protesta por el trato de la Polonia ocupada.
[10] En esos mensajes a Berlín, Weizsäcker retrató a propósito al papa Pío XII como suave, diplomático, indeciso y proalemán, con el fin de ayudar al papa y evitar el sentimiento antigermano en Italia.
[15] Weizsäcker publicó posteriormente sus memorias, escritas en prisión, en las que se retrataba a sí mismo como un partidario de la resistencia.