Actúa impidiendo la absorción intestinal del colesterol a nivel del tubo digestivo, inhibe la proteína transportadora NPC1L1 que se encuentra en las microvellosidades intestinales.
Este mecanismo de acción la hace diferente a los medicamentos que se utilizan con más frecuencia en su misma indicación, como las estatinas (simvastatina, atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina),que actúan impidiendo la síntesis del colesterol mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa.
Constituye una excepción las personas que no toleran las estatinas por efectos secundarios en cuyo caso estaría indicada la ezetimiba como único fármaco.
Los principales efectos secundarios son sobre el hígado, donde puede causar aumento de las transaminasas y sobre el músculo esquelético en el que puede desencadenar rabdomiólisis.
Estos mismos efectos secundarios son también originados por las estatinas, fármacos a los que se suele asociar en tratamiento combinado.