Fue uno de los diez gobernadores mexicanos que entre 1988 y 2014 renunciaron a su cargo.
[5] Siendo diputado federal por tercera ocasión, se le mencionó nuevamente como probable candidato del PRI a gobernador en las elecciones estatales de 1988; sin embargo, y hasta antes de la elecciones federales de ese año, se consideró prácticamente descartada su postulación, superada por las opciones de Luis Enrique Bracamontes, Eugenio Ruiz Orozco y Arnulfo Villaseñor Saavedra.
A pesar de ello, en las elecciones federales del 6 de julio de 1988 los resultados oficiales —señalados como fraudulentos por la oposición, en el caso de la elección presidencial— dieron amplias victorias al PAN en los distritos electorales del Área Metropolitana de Guadalajara y en otras partes del estado, por lo que rápidamente, y en medio del conflicto postelectoral que, por el rechazo a reconocer la victoria del PRI por parte de la oposición, se desarrollaba en el país y con el evidente cambio en el ambiente político del estado que hacía necesario un político con arraigo y ampliamente conocido por la población, Guillermo Cosío Vidaurri fue destapado como candidato del PRI a la gubertura, el 25 de julio de 1988, por el dirigente nacional priista, Jorge de la Vega Domínguez.
Sin embargo, y ante la presión social y sobre todo por indicaciones del gobierno federal, encabezado por Carlos Salinas de Gortari, finalmente presentó su solicitud de licencia al Congreso del Estado de Jalisco el 30 de abril y que fue aprobada casi por unanimidad —votó en contra el único diputado del PFCRN— y siendo nombrado para suplirlo Carlos Rivera Aceves, quien fue rechazado por la sociedad civil por sus vínculos políticos.
[11][12] Cosío Vidaurri fue acusado también de haber asignado obra pública a familiares.