Una conceptualización moderna de las moléculas comenzó a desarrollarse en el siglo XIX junto con evidencia experimental para los elementos químicos puros y cómo los átomos individuales de diferentes sustancias químicas tales como hidrógeno y oxígeno pueden combinarse para formar moléculas químicamente estables, tal como la molécula del agua.
Basándose en las antiguas teorías atómicas griegas para explicar cómo las más pequeñas partículas de materia se unían, Descartes visualizó que los átomos se mantenían unidos con ganchos microscópicos.
El calor se debía a átomos pequeños y redondos; el frío se debía a átomos piramidales con puntas agudas, lo cual explicaba la sensación punzante del frío severo; los sólidos se mantenían juntos al entrelazar ganchos[7] Newton, a pesar de reconocer las teorías de unión atómica del tiempo tales como los "átomos enganchados", "átomos engomados" (cuerpos en reposo) y la teoría de "unión por movimientos conspiratorios"; creyó en su lugar que las partículas se atraían entre sí mediante alguna fuerza, la cual "en contacto inmediato es extremadamente fuerte, en distancias cortas realiza las operaciones químicas y alcanza no más allá de las partículas con algún efecto sensible".
En 1680, usando como base la teoría corpuscular, el químico francés Nicolas Lemery estipuló que la acidez de una sustancia consistía en sus partículas con punta, mientras que los álcalis poseían poros de distintos tamaños.
Geoffroy es conocido por sus "cuadros de afinidades" (tables des rapports), los cuales presentó a la Academia Francesa en 1718 y 1720.
En 1738, el físico y matemático suizo Daniel Bernoulli publicó Hydrodinamica, en la cual estableció las bases para la teoría cinética de los gases.
Curiosamente, Dalton imaginó incorrectamente que los átomos se "enganchaban" entre sí para formar moléculas.
Curiosamente, Avogadro considera sólo a las moléculas que contienen números pares de átomos; él no dice por qué se deja fuera de la teoría a los números impares.
[13] En publicaciones posteriores, los enlaces de Couper se representaron usando líneas rectas punteadas (aunque no se sabe si esto fue la preferencia del typesetter como con el alcohol y el ácido oxálico mostrados a continuación: En 1861, un maestro desconocido de Viena llamado Joseph Loschmidt publicó, pagando con su propio dinero, un libro pequeño titulado Chemische Studien I, que contenía imágenes moleculares pioneras que mostraban tanto las estructuras "anilladas" como estructuras con dobles enlaces, tales como:[14] Loschmidt también sugirió una posible fórmula para el benceno, pero dejó la cuestión abierta.
La primera propuesta de la estructura moderna del benceno fue creada por Kekulé, en 1865.
[15] Las deficiencias del modelo de Hofmann fueron esencialmente geométricas: la enlazamiento del carbono fue mostrado como plano y no tetraédrico y los átomos estaban fuera de proporción (el carbono era más pequeño que el hidrógeno).