Su abuelo murió al año siguiente, y fue sucedido por Manuel II Paleólogo, un tío paterno de Juan VII.
Desde 1399 hasta 1402, Manuel II se embarcó en un viaje por Europa Occidental, buscando aliados contra Bayezid, que estaba asediando Constantinopla.
Durante su ausencia, Manuel II le confió a su sobrino la regencia de la ciudad; para entonces Irene ya estaba casada con Juan.
Bayezid levantó el asedio en 1402 cuando Tamerlán, fundador de la dinastía timúrida, invadió Anatolia y el Imperio otomano tuvo que defenderse.
[2] El único hijo conocido de Irene y Juan VII fue Andrónico V Paleólogo.