Durante toda su carrera Sepkoski estudió fósiles y la biodiversidad sobre la Tierra.
Sepkoski es sobre todo conocido por su publicación en 2002, tras su deceso, con David Raup, de una compilación sobre los organismos fósiles marinos.
[1] Ese trabajo los llevó a definir diferentes eventos de extinción o crisis biológica con cinco episodios de extinción masiva, en el curso de los tiempos geológicos.
En esa obra, ellos sugirieron que la extinción masiva del Cretácico-Paleógeno ocurrió alrededor de 66 millones de años (Ma millones de años) y responsable entre otros, de la desaparición de los dinosaurios no aviares; y, estaría vinculado a ciclos de extinción de un periodo de 26 Ma.
En 1988, un asteroide del cinturón de asteroides principales se nombró (7173) Sepkoski en su honor.