Su padre fue Christopher Billop Wyatt Jr., inversor de Wall Street, y su madre Euphemia Van Rensselaer Waddington, que trabajaba como crítica teatral en la publicación Catholic World.
Se educó en The Chapin School y después en el Barnard College.
Con críticas favorables en Broadway y conocida por su subestimada belleza, Wyatt pasó del teatro al cine, donde interpretó su papel más famoso en esa época en la película de 1937, dirigida por Frank Capra, Lost Horizon, actuando junto a Ronald Colman.
Otras películas importantes en ese mismo año fueron Gentleman's Agreement (La barrera invisible) (junto a Gregory Peck), None but the Lonely Heart (Un corazón en peligro) (con Cary Grant), y Boomerang (El justiciero) (con Dana Andrews).
Su carrera en el cine se resintió debido a su abierta oposición al senador Joseph McCarthy, personaje principal de la era del macartismo.