El embarazo, sin embargo, terminó con un parto difícil y la joven Gonzaga murió poco después de dar a luz a su hijo, que tampoco sobrevivió.
Tras la muerte de su primera esposa, se casó el 2 de junio de 1493 con Lucrecia Borgia, que en el momento del matrimonio solo tenía 13 años, pero cuatro años más tarde se deshizo la unión, debido a que el papa Alejandro VI (Rodrigo Borgia), padre de Lucrecia, anuló el vínculo y buscó un matrimonio más conveniente para su familia, argumentando que Juan era impotente y que el matrimonio no se había consumado.
Al año siguiente, el nuevo papa, Julio II, lo confirmó como señor de Pésaro.
Juan lo invitó a Pésaro con la falsa promesa del perdón, siendo encarcelado, torturado y finalmente ajusticiado sin proceso previo (1504).
El niño sucede a su padre en el señorío de Pésaro como Costanzo II Sforza bajo la tutela de su tío Galeazzo Sforza; quien tras la muerte prematura del niño en 1512, heredó el señorío, pero fue derrocado por el papa Julio II y los derechos pasaron a los duques de Urbino.