Para buscar protección frente a la amenaza de los turcos otomanos, visitó al Papa y aceptó la unión de las iglesias griega y romana, lo que se ratificó en Florencia en 1439.
La unión de las iglesias fracasó, pero gracias a su prudente política ante el Imperio otomano logró conservar Constantinopla y en 1432 resistió un asedio del sultán Murad II.
El pretendiente apoyado por los bizantinos logró ganar reconocimiento en Galípoli y Edirne, pero, al pasar a Asia Menor a principios de 1422 y marchando sobre Bursa, fue derrotado por su sobrino; atrapado en los Balcanes, murió ahorcado.
Luego, renunciando temporalmente a Constantinopla, redobló los ataques contra Salónica y envió un ejército para saquear el Peloponeso.
[3] Tras esto, Juan VIII fue enviado por su padre a Occidente para pedir ayuda.
Mientras tanto, el sultán otorgó la paz en condiciones drásticas a Manuel II: en el continente, fuera del Peloponeso, el imperio se reduce a las ciudades costeras de Constantinopla, Selymbria, Salónica, Anchialos y Mesembria, y se le impone un tributo anual de 20,000 hiperperiones.
Estos últimos consolidaron gradualmente su control sobre la península de los Balcanes, mientras que los bizantinos dominaban solo unos pocos territorios dispersos.
Sin embargo, este territorio estaba profundamente desestabilizado por un estado de anarquía latente y la incapacidad del poder central para imponer su autoridad a largo plazo.
Tocco concedió a Constantino XI la porción del Peloponeso que controlaba y le dio la mano de su hija; Juan VIII le agrega la parte occidental del dominio de Teodoro II.
Después de haber hecho esta división, el emperador regresó a Constantinopla.
En enero de 1439, la peste se desató en Ferrara y el consejo fue transferido a Florencia.
En 1442, llega a un acuerdo con los otomanos y asedia Constantinopla con tropas que el sultán le había confiado.
Su tercer matrimonio, arreglado por el futuro cardenal Besarión, fue con María de Trebisonda en 1427.
Juan VIII Paleólogo es famoso por los retratos que le hicieron varios pintores con motivo de su visita a Italia.
Según algunas interpretaciones, Juan VIII también estaría retratado en La flagelación de Piero della Francesca.