Recibió entonces una beca para el Royal Academy of Dramatic Art de Londres.
Su primer trabajo como actriz en la ciudad de Nueva York fue en la obra The Gingham Tree.
En 1974 fue seleccionada para el papel que le proporcionaría una popularidad mundial, la abnegada madre de la serie Little House on the Praire (La casa de la pradera), que interpretó hasta 1982.
Grassle ha contraído matrimonio tres veces; su primer esposo fue el actor Leon Russom, en 1982.
Se casó con J. Allen Radford, con quien adoptó a una niña llamada Lily.