El matrimonio duró ocho años y fue infeliz por la notable diferencia de edad: Francisco María era mucho menor que su esposa.
Antes del matrimonio, Lucrecia tuvo un romance con el conde Hércules Contrari, que continuó incluso después de la boda.
Tan pronto como su hermano Alfonso II de Este se enteró, ordenó que el conde fuera estrangulado en su presencia.
Los hábitos extramaritales de Lucrecia, sin embargo, no cesaron e incluso a continuación se entretuvo en otra relación amorosa, con el conde Luigi Montecuccoli.
Solo entonces su todavía marido oficial, ya viudo, pudo casarse con Livia della Rovere, 36 años más joven, y disponer así de un heredero a futuro.