En dicho conservatorio se familiarizó con el serialismo dodecafónico, especialmente de la manera como fue elaborado por Anton Webern.
Durante casi toda su vida, su obra se caracterizó por tener una fuerte carga política, en particular, la lucha contra el fascismo; en su último período, sin embargo, se puede notar un cambio de esa tendencia por una obsesión con el silencio como elemento estético/político y una frase en particular: «No hay caminos, hay que caminar», leída por el compositor en una pared de un edificio en Toledo.
En la década del sesenta Luigi Nono dio clases en el Instituto Di Tella (Buenos Aires), encontrándose entre sus alumnos la compositora Jacqueline Nova, entre otros.
En 1954, Nono participó en un simposio sobre las nuevas técnicas de composición en el Elektroakustische Experimentalstudio fundado por Scherchen en Gravesano.
Fue rechazando progresivamente la aproximación analítica del serialismo para preservar la integridad del fenómeno musical: Incontri (1955), Il canto sospeso (1956) y Cori di Didone (1958), extraído de La terra promessa de Giuseppe Ungaretti.
Así, Il canto sospeso se elaboró con cartas redactadas por víctimas de la opresión durante la Segunda Guerra Mundial y es una obra que le da renombre internacional.
Nono igualmente musicó textos poéticos de autores como Giuseppe Ungaretti, Cesare Pavese, Federico García Lorca, Pablo Neruda y Paul Éluard.
Diario polacco n° 2 (1982), Guai ai gelidi mostri (1983), Omaggio a György Kurtág (1983) y con esplendor en su última ópera Prometeo.