Luego fue firme opositor del Trienio Adeco, rompió con el Partido Comunista de Venezuela por su apoyo y creó el Partido Revolucionario del Proletariado (PRP) de efímera duración, después del derrocamiento del gobierno de Rómulo Gallegos y la subida de la Junta Militar compuesta por los Carlos Delgado Chalbaud, Luis Llovera Páez y Marcos Pérez Jiménez.
Miquilena se opuso ferreamente a la dictadura militar, sufriendo cárcel y tortura desde 1950 hasta la caída de Pérez Jiménez en 1958.
Fue el preso político por más tiempo encarcelado por esa dictadura -8 años- y las salvajes torturas sufridas en Caracas y Ciudad Bolívar sirvieron a Miguel Otero Silva como inspiración para el principal personaje de su novela "La muerte de Honorio".
Desacuerdos con el presidente Hugo Chávez lo llevaron a una ruptura política, luego de la reunión en Margarita con Fidel Castro en la cual el desacuerdo entre Miquilena y Castro se hizo patente.
Posteriormente Miquilena criticó públicamente varias medidas políticas de Chávez lo cual marcó la separación definitiva.
Esta sería la única derrota política que Chávez sufriría desde su elección en 1998 hasta su fallecimiento en 2012.
En 2015, Miquilena suscribió un acuerdo denominado "para la transición" en el país, impulsado por los dirigentes opositores Leopoldo López, María Corina Machado y el alcalde de Caracas, Antonio Ledezma, y tal documento fue señalado como prueba de una conspiración.