En 1660 su familia empezó negociaciones para casarla con Carlos II de Gran Bretaña.
No obstante, al final él optó por casarse con Catalina de Braganza para establecer una alianza antiespañola con Portugal.
María y Luis Enrique estuvieron casados ocho años pero el matrimonio no tuvo hijos y a la muerte de su marido la línea de Simmern-Kaiserslautern se extinguió.
Como sus hermanas Luis Enriqueta con el Oranienburg, Albertina Inés con el Oranienstein y Enriqueta Catalina con Oranienbaum, María se hizo construir un nuevo palacio después de su matrimonio.
Lo completó en 1669 en Bad Kreuznach y lo nombró Palacio de Oranienhof.