[6] Mientras ocupaba ese cargo, en 1997 fue designado presidente nacional de PRI, por primera vez, para sustuir a Humberto Roque Villanueva[6] quien renunciaba ante la derrota sufrida por el partido en las elecciones legislativas.
Ocupó la presidencia del PRI hasta 1999 cuando tras unas elecciones internas fue designado José Antonio González Fernández, pasando Palacios a ocupar el cargo que aquel tenía, la Secretaría del Trabajo hasta el fin de la presidencia de Ernesto Zedillo.
En 2005 fue designado por segunda vez Presidente Nacional del PRI para sustituir a Roberto Madrazo Pintado en una forma sumamente controvertida, pues no solamente los estatutos del partido prohíben la segunda elección de un exdirigente, sino que fue elegido por sobre el presunto derecho a la sucesión de la entonces secretaria general Elba Esther Gordillo, dando comienzo al periodo más fuerte de confrontación entre la exlideresa magisterial y Madrazo.
En febrero de 2007 Mariano Palacios entregó la presidencia del PRI a Beatriz Paredes Rangel.
Como abogado, es notario público en la Ciudad de Querétaro.