Se la conoce por sus relaciones románticas con Greta Garbo, Tamara Karsavina, Tallulah Bankhead, Marlene Dietrich, Alla Nazimova, Eva Le Gallienne, Isadora Duncan, Katharine Cornell, Maude Adams, Ona Munson ("Belle Watling" en la película Lo que el viento se llevó), Adele Astaire y otras.
Esta última se convertiría en una modelo famosa, de nombre artístico Rita Lydig.
Fue un matrimonio de conveniencia para mantener las apariencias, ya que tanto él como ella eran homosexuales.
Durante muchos años De Acosta estuvo cautivada por Meher Baba y pasaba tiempo en su compañía cuando el indio visitaba Hollywood.
Sin embargo, con los años fue perdiendo interés por Meher Baba, hasta que en la década de 1950 lo vio por última vez.
Sus memorias, Here Lies the Heart,[7] fueron publicadas en 1960, ya que Mercedes estaba gravemente enferma con un tumor cerebral y necesitaba dinero.
En particular, Eva Le Gallienne estaba furiosa y destruyó todo lo que pudiera recordarle a Acosta.
[9] Su obra poética consta, fundamentalmente, de tres libros publicados en vida: Moods (prose poems) (1919), Archways of Life (1921) y Streets and Shadows (1922).
La Mirada, 2016, ISBN 978-0-9911325-4-6), volumen editado y prologado («Mercedes de Acosta en traje de poeta») por Jesús J. Barquet y Carlota Caulfield, quienes realizaron además la traducción poética acompañados por Joaquín Badajoz.
En 2017, Imposeída reaparece bajo el sello de Ediciones Holguín (ISBN 978-959-221-448-1), en Cuba; y en 2018, una versión ampliada y revisada de Imposeída reaparece en formato bilingüe (español / inglés) en Ediciones Torremozas (ISBN 978-84-7839-763-1), en Madrid, España.