El diseño en V a 60° tenía un (SOHC) árbol de levas a la cabeza por cada bancada de cilindros, dos válvulas por cilindro y tres carburadores Weber 30DCF.
[7] Esta combinación le dio al automóvil un mejor rendimiento y los 280 CV (276 HP; 206 kW) disponibles le permitieron obtener cinco victorias en Grandes Premios.
Los primeros Ferrari 166, 195 y 212 usaban el Colombo V12 de diferentes tamaños.
[9] Estos cambios finalmente se incorporaron a los coches de carretera de Ferrari, empezando por el 250 GT SWB y el 250 GT Serie II diseñados por Pininfarina.
Rompiendo con los anteriores diseños de Ferrari, el ángulo de las válvulas se redujo tres grados, quedando a 54°, para obtener una culata más compacta.
El árbol doble también permitió que las válvulas quedaran alineadas "correctamente", perpendiculares al árbol, en vez de desplazadas lateralmente como en los anteriores tipo SOHC de Ferrari.
Se adoptó un diseño con un enorme cárter seco, con una capacidad de 16 litros (16,9 USqt).
Retuvo la carrera y el diámetro del modelo 275, con 3286 cm³ (3,3 L; 200,5 plg³).
El Colombo 330 se amplió empleando un diámetro de 81 mm (3,19 pulgadas) hasta alcanzar 4390 cm³ (4,4 L; 267,9 plg³), utilizado en el Ferrari 365 California de 1966.
Un motor mejorado con cuatro árboles de levas se utilizó en los modelos GT/4.