Neurofibromina 1
La pérdida del sitio de unión al metal en uno de los monómeros permite que Ras se una al dominio relacionado con Gap debido a la pérdida del impedimento histérico.
G1190 es un punto de bisagra potencial cuando L1 gira y empuja las hélices alfa hacia afuera para mover el dominio relacionado con Gap.
Sin estas rotaciones, los sitios de unión a la membrana están ocluidos y son inaccesibles.
[16] La desaminación ocurre en este sitio, lo que resulta en la conversión de citidina en uridina en el nucleótido 3916.
[18] Si la transcripción editada se traduce, produce una proteína que no puede funcionar como un supresor de tumores porque el extremo N del GRD está truncado.
[18] Se creía que la edición del ARNm de NF1 involucraba a la holoenzima ApoB debido a la alta homología entre los dos sitios de edición, sin embargo, los estudios han demostrado que este no es el caso.
[20] La interacción entre Ras y la neurofibrina da como resultado la hidrólisis de GTP a GDP estimulada por GAP[20] Este proceso se basa en la estabilización de residuos en las regiones interruptor I y interruptor II de Ras, lo que lleva a la confirmación requerida para que Ras adquiera la función enzimática.
Esto neutraliza la carga negativa presente en el GTP durante la transferencia de fosfato[20] La neurofibrina inactiva Ras al hidrolizar GTP a GDP, lo que regula a la baja la vía Ras, que controla la expresión de genes involucrados en la apoptosis, el ciclo celular, la diferenciación celular o la migración[20] Además, la neurofibromina interactúa con CASK a través del sindecano.
Esto sugiere que la neurofibromina juega un papel importante en el transporte de las subunidades del receptor NMDA a las sinapsis en sus membranas.
También se sabe que la neurofibrina está involucrada en la vía sináptica ATP-PKA-cAMP mediante la regulación de la adenilato ciclasa.
Los estudios de mutaciones asociadas con la neurofibromatosis tipo 1 llevaron al descubrimiento del gen NF1.
[27] Se han descrito más de 240 mutaciones diferentes dentro del gen NF1, todas las cuales resultan en poco o ninguno producto proteico.
La haploinsuficiencia del NF1 da como resultado una enfermedad con penetrancia completa y una variedad de complicaciones clínicas.
Como tal, las personas con mutaciones en el NF1 son propensas al desarrollo de múltiples tumores del sistema nervioso central y periférico.
[31] Además, las manifestaciones clínicas incluyen las anomalías de aprendizaje y comportamiento.
Sin embargo, solo aproximadamente 11% de ellos son mutaciones frameshift causados por micro inserciones.
Los estudios basados en estos modelos preclínicos han demostrado su eficacia, con el posterior inicio de varios ensayos clínicos en neurofibromatosis tipo 1 asociada con neurofibromas plexiformes, gliomas, MPNST y trastornos neurocognitivos.
Por el contrario, los animales heterocigotos Nf1 (Nf1 +/-) son viables, pero tienden a desarrollar varios tipos de tumores.
Los animales machos y hembras se sometieron a fenotipado estandarizado para determinar el efecto de las deleciones.
Codifica una proteína 55 % idéntica y 69 % similar a la neurofibromina humana en toda su longitud de 2802 aminoácidos.
