[2] Trasladado a Roma, fue nombrado clérigo de la Cámara Apostólica y abreviador en la Cancillería papal.
[9] En 1528 fue nombrado arzobispo de Cosenza, que cedió siete años después a su sobrino Taddeo.
[2] y con la intermediación del rey Francisco I, fue nombrado cardenal protector de Francia, y se le concedió el obispado de Sarlat, que mantendría hasta 1545.
La situación política en Florencia ocupó gran parte de su tiempo en estos años: perdido su principal apoyo con la muerte de Clemente VII, el duque Alessandro se arrimaba al emperador Carlos V concertando la boda con su hija Margarita.
Secundado por su canciller Maurizio Albertani y por el cardenal Innocenzo Cybo, mantenía un gobierno férreo y despótico con el que se ganó numerosas enemistades entre los aristócratas locales, gran parte de ellos en el exilio, que conjuraban para derrocarlo.