Cuando se aproximó Alejandro Magno en 334 a. C., Orontobates y Memnón de Rodas se atrincheraron en Halicarnaso, pero por último, desistiendo de defenderla, prendieron fuego a la ciudad, y en plena conflagración se pasaron a Cos, donde habían anteriormente trasladado sus tesoros.
Al año siguiente, mientras estaba en Solos, Alejandro supo que Orontobates había sido derrotado en una gran batalla por Ptolomeo y Asandro.
Es natural inferir que los sitios que Orontobates mantenía no podían aguantar mucho tiempo después de su derrota.
En su juventud Alejandro quiso casarse con Ada II, la hija de Pixodaro, pero el padre se opuso.
Por ello la relación entre ambos puede haber sido mucho más compleja de lo que Justino, o incluso Plutarco supieron.