Fue un encargo del rey de España Felipe IV para decorar el Palacio del Buen Retiro (en concreto para la Galería de Paisajes), formando parte de una serie pictórica en la que también participaron otros grandes pintores de la época, como Nicolas Poussin, Herman van Swanevelt, Jan Both, Gaspard Dughet y Jean Lemaire.
En el cuadro, sobre la tapa del sarcófago, figura la inscripción SEPVLTVRA.S.SABIN (a)... SEPELIR(e) IVBET.C.SANCTAE SERAPI(ae).
Sin embargo, la escena no se corresponde con el momento cronológico del martirio de la santa, sino que las ruinas son las coetáneas a la época del artista, en que el lugar era conocido como Campo Vaccino, debido a que las vacas pastaban en ese lugar.
El artista lorenés despliega en esta obra una de sus composiciones típicas, donde la figura humana está reducida al mínimo y solo es un pretexto para otorgar un asunto a la obra, mientras que el protagonismo lo adquiere el paisaje, un vasto panorama majestuoso y bucólico, evocador de un pasado esplendoroso, donde juega un papel fundamental el intenso cromatismo y los efectos lumínicos y atmosféricos.
Este cuadro formaba pareja (pendant) con Paisaje con Moisés salvado de las aguas del Nilo, también en el Prado: mientras Moisés representa el nacimiento, Santa Serapia significa la muerte, simbolizando el paso del tiempo.