Junto con George Plimpton, Harold Humes, Thomas Guinzburg y Donald Hall, fundó en 1953 la revista literaria Paris Review.
Su novela Jugando en los campos del Señor (At Play in the Fields of the Lord, 1965) que trata acerca de un misionero estadounidense que se adentra en una tribu indígena de América del Sur, fue llevada al cine en 1991 por el cineasta brasileño Héctor Babenco.
También se considera que ese libro inspiró a Peter Benchley para escribir Jaws (en castellano Tiburón) en 1974.
Watson, Lost Man's River and Bone by Bone se basa en la muerte del plantador de Florida Edgar J. Watson poco después del huracán al suroeste de florida en 1910.
En 2008, a la edad de 81 años, Matthiessen recibió el National Book Award por "Shadow Country".