Piroptosis
[2] El inflamasoma activa un conjunto diferente de caspasas en comparación con la apoptosis, por ejemplo, la caspasa-1/4/5 en humanos y la caspasa-11 en ratones.
Se produce una forma crónica de inflamación que en última instancia contribuye al daño tisular.
[12] En 2015, se identificó a la gasdermina D (GSDMD) como el efector de la piroptosis que forma poros en la membrana celular.
[3][13] En 2021, la estructura de alta resolución del poro GSDMD se resolvió mediante microscopía crioelectrónica (crio-EM).
[14] También en 2021, se descubrió que una molécula adicional, NINJ1, es necesaria para la ruptura de la membrana plasmática durante la piroptosis.
[1][17] En términos de mecanismo, la piroptosis es activada por caspasas inflamatorias, incluidas la caspasa-1/4/5 en humanos y la caspasa-11 en ratones.
Por ejemplo, las proteínas NLR NLRC4 pueden reconocer la flagelina y los componentes del sistema de secreción tipo III .
[21] Además, los PRR que no forman inflamasomas, como los TLR, NOD1 y NOD2, también desempeñan funciones importantes en la piroptosis.
[24][25] Los inflamasomas canónicos contienen principalmente tres componentes: una proteína sensora (PRR), un adaptador (ASC) y un efector (caspasa-1).
Estas citocinas, una vez procesadas, estarán en su forma biológicamente activa listas para ser liberadas de las células hospedadoras.
[29] Además, GSDMD-N solo puede insertarse en la membrana interna con composiciones lipídicas específicas,[30] lo que limita su daño a las células vecinas.
[cita requerida] Recientemente se ha propuesto una vía alternativa que vincula la apoptosis y la piroptosis.
[31] Este ciclo de retroalimentación positiva garantiza que la muerte celular programada se lleve a cabo.
[cita requerida] La piroptosis actúa como un mecanismo de defensa contra la infección induciendo una inflamación patológica.
(Las respuestas T H 1 tienden a liberar citocinas que dirigen una eliminación inmediata del patógeno).
Si los ciclos de amplificación persisten, se producirán trastornos metabólicos, enfermedades autoinflamatorias y lesiones hepáticas asociadas a inflamación crónica.
Recientemente, la piroptosis y las vías descendentes se identificaron como objetivos prometedores para el tratamiento de enfermedades graves asociadas con COVID-19.
[34] La piroptosis, como muerte celular programada asociada a la inflamación, tiene amplias implicaciones en varios tipos de cáncer.
[39] El gen mutado en estos casos es el NLRP3, que impide la activación del inflamasoma y da lugar a una producción excesiva de IL-1β.
Quizás sea posible romper este ciclo patogénico con inhibidores de la caspasa-1 seguros y eficaces.
Estos agentes podrían constituir una nueva y apasionante terapia “anti-SIDA” para sujetos infectados por el VIH en la que el tratamiento se dirige al hospedador en lugar del virus.
