Proviene de la reunión de los ríos de alta cordillera, Jauna y Putana, aguas abajo se le unen las aguas del río Machuca.
[1]: 171 Hans Niemeyer considera que nace en la confluencia del Jauna y del Putana y así se considera aquí, pero Luis Risopatrón considera a los ríos Putana y río Machuca como sus formativos.
Una vez reunidas las aguas de los dos ríos formativos, estas se dirigen al SO por unos 50 km hasta su junta con el río Salado (San Pedro de Atacama).
El río Grande corre en general, encajonado en un verdadero cañón labrado en tobas riolíticas, aunque experimenta algunos ensanchamientos donde asientan las localidades de Río Grande y San Bartolo.
Luis Risopatrón describió el río en su obra Diccionario jeográfico de Chile:[2]: 360