Propiamente es en el Estado de Morelos donde debido a su ubicación geográfica donde manantiales, arroyos y ríos contribuyen al caudal del mismo.
El nombre Nexpayantla hace alusión al extinto volcán formado hace 400,000 años, de cuya cara noroeste nace y discurre el río; proviene del náhuatl, Nextli 'Ceniza', Yan 'Lugar', Tla 'Abundancia', "Donde Abunda la Ceniza".
Es puntual mencionar el significado de las primeras 4 localidades que cruza el río, debido a que estos están estrechamente relacionado con el mismo, además del pueblo que si bien no tiene un significado relacionado con él, le brinda el nombre más conocido: Atlautla: Proviene del náhuatl, Atlautli 'Barranca', Tla 'Abundancia', "Donde Abundan las Barrancas, haciendo referencia a su accidentada geografía con gran cantidad en barrancas y arroyos.
Tepetlixpa: Proviene del náhuatl, Tepetl 'Cerro', Ixtli 'Cara', Pan 'Lugar', "En la Cara del Cerro", mismo cerro el cual es rodeado por el río en su lado este de nombre "Tres Cumbres", y el cual en tiempo de lluvias escurre un curso fluvial hacia una barranca cercana al pueblo de Chimalhuacán, perteneciente a Ozumba.
Atlatlahucan: Proviene del náhuatl, Atl 'Agua', Tlalacatl 'Ocre', Can 'Lugar', "Lugar donde hay agua colorada', haciendo a referencia al río mismo y a diversos pozos en la localidad, anteriormente en tiempos de lluvias era almacenada en jagüeyes.