Samuel comenzó su carrera como arquitecto formando despacho junto a Coleman Coker con quien destacó durante 15 años por su particular forma de realizar una arquitectura regionalista y vernácula.
Pero tras esos años Samuel Mockbee sintió que la arquitectura y particularmente la arquitectura norteamericana se estaba olvidando de lo verdaderamente importante que es dar un servicio a las personas, es decir, tener un carácter eminentemente social y pasando a ser simples edificios cada vez más influenciados por las nuevas tecnologías y la economía global.
Por ello abandonó su estudio y se trasladó a Hale un pequeño condado en el centro de la América profunda en el corazón de Alabama, un territorio dominado aun por los latifundios y que conserva todavía un aire confederado.
Ruth, su Rural Studio para proyectar y construir edificaciones modestas para personas con escasos recursos a partir de materiales reciclados.
En el año 1998 a Samuel se le diagnosticó leucemia de la que a pesar del trasplante de médula que se le efectuó con la donación de su hermana falleció 3 años más tarde.