En 1330 los pueblos de la sierra de Oaxaca, entre ellos Ixtepeji fueron conquistados y rindieron vasaje al Imperio Azteca, pero a la llegada de los españoles el cacique de Ixtepji, Coquelay, apoyó a Cortés en su lucha contra los aztecas los que no impidió que posteriormente trataran de resistir la conquista española siendo finalmente derrotados y reducidos en encomienda otorgada al español Pedro Aragonés.
Como consecuencia de esto, en 1565 se estableció formalmente el pueblo que es hoy Santa Catarina Ixtepeji, como pueblo de misión para la conversión de los indígenas al catolicismo y para facilitar el cobro de los tributos, se organizaron en cinco barrios denominados San Pedro, San Juan Evangelista, San Juan Bautista, San Nicolás y San Miguel.
Durante la época colonial la población de Ixtepeji llegó a rebelarse contra lo que considerada abusos en tributos por parte de los españoles.
Durante las prímeras décadas de vida independiente en México la principal actividad económica de Ixtepeji fue el cultivo de la grana cochinilla, que sin embargo sufrió debido a las constantes guerras y hambrunas que golpearon a la población, a pesar de ellos durante esta época Ixtepeji se consolidó como el principal centro económico y cultural de la Sierra Juárez, aunque la cabecera política de su distrito sería la población de Ixtlán, durante toda esta época surgió una rivalidad entre ambas poblaciones dominada por la exigencia de Ixtepeji en ser convertida en la cabecera del distrito, esta rivalidad dominó la política oaxaqueña en los asuntos relacionados con la sierra hasta la Revolución Mexicana.
El inicio de la Revolución Mexicana tuvo poco impacto en Oaxaca, sintiéndose las consecuencias hasta la caída del gobernador Emilio Pimentel y la relazación de las elecciones para sucederlo en que se enfrentaron Benito Juárez Maza y Félix Díaz, Ixtepeji apoyó a Juárez Maza, sin embargo la rivalidad Ixtepeji-Ixtlán volvió a dominar los efrentamientos y due durante esta época cuando los partidarios de Ixtepeji fueron definitivamente derrotados cayendo la población en un declive del que no se recuperaría y que llevaría incluso a expulsión de pobladores que no podrían volver a Ixtepeji hasta 10 años después, en 1924.