Siguiendo un sistema de liga, en cada grupo los 16 equipos se enfrentan todos contra todos en dos ocasiones —una en campo propio y otra en campo contrario— sumando un total de 30 jornadas en cada grupo.
[1] La clasificación final se establece con arreglo a los puntos obtenidos en cada enfrentamiento a razón de tres por partido ganado, uno por empatado y ninguno en caso de derrota.
[3][4] Los equipos que más puntos sumen en cada grupo al final del campeonato serán proclamados campeones de la Liga de Segunda División y obtendrán automáticamente el ascenso a Primera División de España (Primera División RFEF) para la próxima temporada.
[3] Los clasificados en los puestos 6 al 11 de cada uno de los dos grupos, Norte y Sur, disputarán la Fase de Permanencia con eliminatoria a partido único, en la sede del equipo mejor clasificado, para determinar las seis permanencias en la Segunda División RFEF para la temporada 2022-23 completando 14 permanencias.
[3] Luego de que la temporada anterior el campeonato sufrió una reestructuración debido al COVID-19,[5][6] en esta campaña se retorna al formato tradicional con 32 equipos distribuidos en dos grupos por zona (norte y sur) conformados según la cercanía geográfica entre los equipos.