Su mejor amigo Harry Osborn no le habla más y tiene un nuevo rival en el Daily Bugle: Eddie Brock.
Mientras tanto, el convicto en fuga Flint Marko cae en un reactor y se convierte en arena.
Mary Jane le consuela; mientras hablan, el simbionte se pega al zapato de Peter.
Peter más tarde se va a dormir luego de un día agotador.
Mientras Peter duerme, el simbionte le consume, llevándole a utilizar un nuevo traje color azabache.
Mientras tanto, Kraven y su amante Calipso se enteran de los lagartos del Dr. Connors que están aterrorizando a los ciudadanos.
Brock le dice que hay varias cámaras más, y automáticamente fotografían a Spider-Man golpeándole.
Brock encuentra a un Hombre de Arena todavía vivo, y lo chantajea de trabajar juntos para derrotar a Spider-Man, no sin antes mostrarle su nuevo poder, o sino matará su hija, Penny.
Ellos secuestran a Mary Jane, entonces Peter se pone otra vez su traje rojo.
Peter arregla su relación con Mary Jane, y el Hombre de Arena, aún vivo, se reúne con Penny, quien había sido rescatada por la policía.
Luego encuentra al Nuevo Duende volando alrededor, y lo derrota, conociendo que es su amigo, Harry Osborn.
Descubre después que Electro ha secuestrado al senador, y el Bombardero Loco ha plantado bombas por toda la ciudad.
Luego derrota a Flint abriendo una puerta que libera una gran cantidad de agua sobre él.
Spider-Man descubre que Sandman aún sigue vivo, y ahora tiene poderes para usar.
Venom viene, y pelea contra Spidey, pero es vencido luego de ser lanzado del edificio.
Los niveles 1, 2 y 3 comienzan con Spider-Man persiguiendo al Nuevo Duende alrededor de la ciudad.
La trama en esta versión cambia radicalmente en comparación con la película y las demás consolas, en especial porque no aparecen ninguno de los personajes secundarios de las otras consolas y esta versión sigue un solo hilo temático.
Mary Jane se decepciona de Peter por su doble vida como Spider-Man y le pregunta si no puede ser más como Harry.
Venom secuestra a Mary Jane y decide vengarse de Peter.
[1] Las versiones para Xbox 360, PlayStation 3 y PC desarrolladas por Treyarch difieren de las versiones desarrolladas por Vicarious Visions en las que en un principio los jugadores no pueden cambiar al traje negro a voluntad.
El Escorpión, Rhino, Kingpin, y la banda de las Golosinas Venenosas son villanos exclusivos para esta versión.
El juego sigue la película, pero tiene diferentes misiones secundarias en comparación con las versiones de Treyarch.
Estas versiones incluyen dos villanos exclusivos: Morbius, el vampiro viviente, y Grito.
El Nuevo Duende también puede ser descargacada desde Xbox Live y PlayStation Network para los usuarios que no poseen la versión Platinum Hits del juego.
Spider-Man 3 tuvo opiniones mixtas o promedio en la Xbox 360, PC, Wii, PS2 y PS3 de acuerdo con Metacritic.
Algunas críticas han surgido debido a que tiene al Nuevo Duende completamente jugable en PS3 y Xbox 360.
Sin embargo, a GameInformer le gustaba el juego, lo que supone un 8.0/10 o la calificación de "Excelente".