En 1883 obtuvo su título de médico del Albany Medical College.
[5] Smith se dedicó a estudiar la fiebre de Texas, una enfermedad que debilita al ganado.
Esta fue la primera vez que un artrópodo había sido asociado en forma definitiva con la transmisión de una enfermedad infecciosa y presagiaba el descubrimiento eventual de insectos como vectores importantes en varias enfermedades (véase fiebre amarilla, malaria).
A lo largo de los cinco años subsiguientes, Smith amplió sus estudios incluyendo al río Hudson y sus afluentes.
En 1895 Smith se mudó a Cambridge, Massachusetts, donde aceptó un doble nombramiento: desempeñarse como profesor de patología comparada en la Universidad de Harvard y dirigir el laboratorio de patología en el Massachusetts State Board of Health.