[1] Tshepo Motsepe nació en Soweto y fue criada en las aldeas rurales de Mathibestad cerca de Hammanskraal y su hogar ancestral en Mmakau en la provincia del Noroeste.
[2] Actualmente, ejerce como Patrona de la Fundación Early Care (anteriormente ASHA Trust),[2] una organización sin fines de lucro que proporciona programas de apoyo para el desarrollo infantil temprano en guarderías domiciliarias situadas en comunidades desfavorecidas.
Motsepe está casada con Cyril Ramaphosa, presidente de la República de Sudáfrica, con quien crio cuatro hijos.
Motsepe es la tercera esposa de Ramaphosa.
Su padre es el difunto jefe Augustine Butana Chaane Motsepe; su hermano es el magnate minero, Patrice Motsepe; y, su hermana Bridgette Radebe, es esposa del político del Congreso Nacional Africano (ANC) y exministro de Energía, Jeff Radebe.