Fue fundada en 1936 por el sindicalista y político Vicente Lombardo Toledano, en honor a quien la universidad fue posteriormente renombrada.
Desde inicios del siglo XX, con la fundación de la Casa del Obrero Mundial en 1912, se había planteado la idea de crear un colegio de educación superior enfocado a llevar la educación superior a la clase obrera, a formar líderes sindicales y a difundir entre la población los derechos propios de los trabajadores.
El principal antecedente de la institución fue la creación de la Asociación Pro Cultura Nacional en 1933 y la fundación de la Universidad Gabino Barreda, misma que fue disuelta en 1936 en favor del recién creado Instituto Politécnico Nacional.
[1][2] En 2015 la matrícula de la universidad era cercana a los cinco mil alumnos.
En 1853 fue parte del Colegio Nacional de Agricultura, en 1866 fue convertido en colegio para sordomudos y en 1869 en Escuela de Artes y Oficios.