Barksdale se graduó en la Universidad de Nashville y trabajó como abogado en Misisipi desde los 21 años, pero abandonó su práctica para convertirse en el editor del Columbus Mississippi Democrat, un periódico pro esclavista.
Barksdale se encontraba supuestamente junto al congresista Preston S. Brooks cuando este atacó con un bastón al senador abolicionista de Massachusetts Charles Sumner en la cámara del Senado, golpeándole repetidamente en la cabeza hasta casi matarlo.
Una vez más, la brigada de Barksdale defendió las alturas que dominan Fredericksburg, esta vez contra Sedgwick, cuyo VI Cuerpo era más de diez veces mayor que su brigada.
Según testimonio de un coronel de la Unión, «fue la más grande carga que jamás haya realizado un hombre mortal.»[2] Aunque ordenó a sus comandantes subordinados ir a pie durante la carga, Barksdale avanzó montado en su caballo «al frente, encabezando la marcha, con el sombrero en la mano, su rala cabellera al viento de tal forma que recordaba al blanco penacho de Navarre.»[3][4] Los confederados aplastaron a la brigada que ocupaba la línea en Peach Orchard, e hirieron y capturaron al comandante mismo de la brigada.
Algunos de los regimientos de Barksdale giraron hacia el norte y obligaron a retirarse a la división del general Andrew A. Humphreys hasta tan lejos como Cemetery Ridge.
Cuando sus hombres habían avanzado ya una milla desde el inicio del asalto, hasta Plum Run, recibieron el contraataque de una brigada federal bajo el mando del coronel George L. Willard.
Barksdale resultó herido en la rodilla izquierda, a continuación recibió el impacto de un cañonazo en su pie izquierdo, y, finalmente, fue alcanzado por una bala en el pecho, que le hizo caer del caballo.